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美洲驼、仓鼠和新的新冠病毒治疗途径

综合 焦点资讯 2021-10-08 阅读 1580

几十年来,老鼠、猴子和蛔虫一直是科学的工作母马——用学术术语来说是“模式生物”,这是有充分理由的。经过几代人的研究,科学家们对它们的遗传学、生理学和行为有了坚实的掌握,这使得对它们进行前所未有的详细研究成为可能。但有些项目需要一些更独特的东西。牛津大学罗莎琳德·富兰克林研究所(Rosalind Franklin Institute)的研究人员利用了一对不太可能的动物:美洲驼和叙利亚仓鼠(Syrian仓鼠)的生物学特性,设计了一种新的潜在的新的新冠病毒治疗方法。

尽管美洲驼并不是科学研究的常用工具,但它们的用途已得到充分证实:与人类和其他动物一样,它们产生一种称为抗体的分子来识别入侵者并战胜感染,但它们的抗体异常小。这些“纳米体”比人类抗体更容易在实验室制造,这使得它们在研究和潜在的临床应用中特别有用。牛津大学博士后霍建东(音译)是这项研究的负责人,他说:“在我看来,人体抗体能做的任何事情,理论上,纳米体也能做同样的事情。”。

去年,霍和他的同事发表了一篇论文,表明他们已经制造出了能够中和SARS-CoV-2的纳米体,SARS-CoV-2是一种导致新冠病毒19的病毒。这些实验室制造的纳米体阻止病毒感染试管中的细胞,但是研究小组知道骆驼的免疫系统会做得更好。

因此,他们开始了一项耗时得多的任务,向骆驼注射SARS-CoV-2刺突蛋白,等待它生成自己的新型纳米体来抵御入侵者。他们的耐心得到了回报:这些新的纳米体在阻止棘突蛋白附着到ACE2受体(病毒通过该蛋白进入细胞)方面做得更好。牛津大学结构生物学教授、两项研究的资深作者詹姆斯·奈史密斯(James Naismith)说:“它们的效力大约是前者的1000倍。”。

在试管中研究这些纳米体不足以证明它们能够成功地对抗新冠病毒,因此奈史密斯和他的同事们从美洲驼转移到另一种具有某种便利生物学的动物身上。叙利亚仓鼠,或称金仓鼠,其体重约为通常作为宠物饲养的矮仓鼠的五倍,也被用作研究动物已有很长一段时间,但它们令人惊讶地非常适合目前的情况。与大多数其他小动物不同,它们容易感染SARS-CoV-2。通过一些奇怪的生物偶然性,仓鼠ACE2受体看起来很像人类的受体。因此,当霍和他的同事从美洲驼身上获得有希望的纳米体时,他们能够用病毒感染仓鼠,并观察纳米体是否成功地将其击退。

上周三发表在《自然通讯》杂志上的研究结果显示,在感染SARS-CoV-2 24小时后服用其中一种纳米体的仓鼠,几天后体重恢复到新冠病毒前的水平,这表明它们正在战胜病毒。未经治疗的对照组动物体重继续下降。治疗后的仓鼠肺部感染的证据也明显减少。由于纳米体非常小且非常稳定,研究人员甚至不需要注射治疗,因为这是人类衍生抗体的必要条件。纳米体被直接喷入仓鼠的鼻孔。

牛津大学分子生物学教授、该研究的另一位资深作者雷·欧文斯(Ray Owens)说,感染和鼻喷雾剂之间的24小时延迟对于这种纳米体作为新冠病毒治疗的潜在用途具有重要意义。一旦SARS-CoV-2进入动物细胞并开始产生更多的自身复制品,纳米体在治疗疾病方面的工作就要困难得多。欧文斯说:“事实上,你可以抑制它并将其从系统中取出……这给了你一个强有力的迹象,表明这些药物作为治疗药物的潜力。”。

牛津大学的研究小组最初确定了四种不同的美洲驼纳米体作为有希望的候选物,但他们只在仓鼠身上测试了一种:C5,这使去年的选择泡汤了。“这是该领域最好的研究之一,”Phillip Pymm说,他是Walter and Eliza Hall医学研究所的博士后研究员,没有参与这项研究。

牛津大学的研究人员不确定C5为何如此有效,但他们确实有一个理论。与许多其他纳米体不同,C5与SARS-CoV-2棘突蛋白的“全倒”结构结合,该结构无法感染细胞,并阻止其进入感染性结构。通过基本上将棘突蛋白锁定到这种非活性状态,C5可以提供特别高的保护程度。奈史密斯说:“C5绝对是病毒的致命杀手。”。(为了使纳米体尽可能有效,他们使用了一种“三聚体”——将三份拷贝装订在一起。)他说,他和他的团队即将开展工作,证明C5对δ变体同样有效。

今年5月,一个来自匹兹堡大学的团队证明,他们自己的LAMLA衍生的纳米身体也可以预防和治疗仓鼠中的COVID,当通过鼻喷雾剂给药时。与牛津研究中的治疗仓鼠一样,这些动物在感染后体重减轻最少,肺部病毒含量比未经治疗的仓鼠少得多。

匹兹堡大学的微生物学和分子遗传学教授Paul Duprex和这项研究的资深作者之一,扩大可以治疗COVID的纳米材料菜单是一个重要的进步。“我们真正兴奋的是使用不同抗体的组合作为克服变异的机制,”他说。想象一下各种各样的纳米体作为鸡尾酒进行管理;如果病毒突变阻止了一个纳米体的结合,其他纳米体可能能够进行补偿。

但尽管仓鼠在一个方面与我们有着不同寻常的生物学相似之处,但它们与人类却相去甚远。一方面,它们要小得多,而且新冠病毒在它们体内的传播速度更快。C5和其他纳米体在用于治疗人类之前还有很长的路要走。不能保证在仓鼠身上起作用的东西在人类身上会成功。“布丁的证据就在吃的过程中,”杜普雷克斯说。“让我们看看它去了哪里。”我们不会马上知道;人体临床试验过程严格,需要时间。

尽管如此,成功的仓鼠实验代表着牛津研究小组去年夏天的骆驼纳米体研究向前迈出了一大步。他们已经初步对纳米体对治疗呼吸系统疾病的意义感到兴奋。因为它们可以通过鼻内给药,所以在理论上,对新冠病毒检测呈阳性的人可以在家里快速、轻松地接受治疗。奈史密斯设想,即将进入高风险环境的人,如疗养院或医院,可以通过服用预防性剂量来保护自己免受感染。

喷雾还有另一个重要的优点,它们直接进入气道。Pymm说:“它实际上是针对像新冠病毒这样的呼吸道疾病的感染部位。”。由于纳米体保护着咽喉和肺部,新冠病毒可能永远无法在某人的体内得到控制。

尽管生产骆驼纳米体的速度很慢,但它们可以在酵母和细菌中廉价而容易地合成,并且不像人类抗体那样需要复杂的储存。“纳米物体更坚固,即使在温暖的温度下也能保存,”霍说,这意味着它们可能更容易被分配到低收入地区,在那里制冷可能是一个问题。

牛津大学的研究小组希望很快开始进行人体临床试验,但他们也希望,在任何治疗方案获得批准之前,疫苗和其他措施将已经结束这场大流行。即使这些纳米体从未被用于治疗新冠病毒,奈史密斯说,他们所学到的仍然是有价值的。他说:“我们将通过临床试验并获得积累的知识,这样当下一个疾病出现时,我们就知道了路线图。”。

在未来的大流行期间,实验室生成的纳米体可能作为权宜之计发挥作用,直到疫苗能够推出。奈史密斯说:“我们在疫苗方面的进展不会比过去快得多——它们总是会持续几个月。”。“至少在早期阶段,纳米体可能比疫苗更快。”

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